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邻苯二甲酸单-2-乙基己基酯对人前列腺癌LNCaP细胞DNA甲基化的作用
发布时间:2018-07-13

 

       《生物医学与环境科学》杂志(Biomedical and Environmental Sciences)2017年第九期发表了我所关于邻苯二甲酸单-2-乙基己基酯暴露影响人前列腺癌LNCaP细胞DNA甲基化的研究论文(Wu, J.H., Chen, J., Xia, B., Wang, R., Zhao,Y., Wang, Q.X., Song, Q., Yao, S.H., Zhang, Y.H., Sun, Z.Y., 2017. Effect of Mono-2-ethyhexyl Phthalate on DNA Methylation in Human Prostate Cancer LNCaP Cells. Biomedical and Environmental Sciences 30(9), 641‐648)。
       前列腺癌(PCa)是最常见的男性恶性肿瘤之一,也是男性癌症死亡的第二大主要诱因,其在65-74岁男性中发病率较高。邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是一种添加于PVC类医疗材料中的增塑剂化合物,临床患者在多次治疗中不可避免会接触到DEHP。邻苯二甲酸单-2-乙基己基酯(MEHP)是DEHP代谢产生的主要有毒物质。研究表明,MEHP具有一定的生殖毒性,如活化ROS(活性氧)来诱导DNA氧化损伤,促进睾丸间质细胞(Leydig)凋亡,影响睾丸胚胎癌NT2/D1细胞中肿瘤转移和进展等。有研究显示,DEHP暴露诱导雄性大鼠前列腺增生,其增生程度与DEHP剂量呈正相关。MEHP(1-25µmol/L)可激活雄激素敏感型人前列腺癌LNCaP细胞中Hedgehog信号通路中关键基因(修补基因PTCH和平滑基因SMO)的表达,与前列腺癌的发展相关。DNA甲基化是基因表达的主要表观遗传调控机制,参与前列腺癌的发生过程,其研究包括全基因组和特定基因的DNA甲基化的研究。基因组甲基化中间体,如5-甲基胞嘧啶(5-mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)的减少可导致肿瘤异质性和复发;而特定基因的异常甲基化可诱导基因过表达或沉默,加速癌症的增殖和转移。多项研究表明Hedgehog通路中PTCH和SMO的DNA甲基化与癌症发展相关。
       为研究邻苯二甲酸单-2-乙基己基酯(MEHP)是否影响LNCaP细胞中基因组DNA甲基化以及某些特定基因如修补基因PTCH和平滑基因SMO的甲基化状态,研究人员用MEHP(0,1,5,10和25µmol/L)处理LNCaP细胞3天,进行ELISA测定以检测基因组甲基化物5-甲基胞嘧啶(5-mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)的含量。再应用焦磷酸测序法确定PTCH和SMO基因启动子中的DNA甲基化状态并评估DNA甲基化和基因表达之间的相关性。结果表明,MEHP 明显下调LNCaP细胞中5-mC甲基化的胞嘧啶百分比(P<0.01),并呈剂量依赖关系。 对于Hedgehog通路中的基因,PTCH和SMO的DNA甲基化没有表现出明显的MEHP浓度依赖性差异。该研究表明广泛存在于各种医疗材料中的MEHP可通过降低基因组DNA中5-mC含量来影响前列腺癌的发展和复发,指出了关注DEHP暴露对临床患者的潜在不良影响的必要性。本研究得到国家科技重大专项“重大新药创制”(2011ZX09301-003)的资助和上海市第四轮三年公共卫生行动计划(No. 15GWZK0202)的部分资助。

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